Ricerca di farmaci

articolo postato il: 2013-04-30 11:48:09

La ricerca di soluzioni farmacologiche per la cura delle amiloidosi è guidata da tre diverse strategie, ciascuna delle quali basata sulle conoscenze delle basi molecolari della patologia: 
1. Ridurre la concentrazione della proteina amiloide nei fluidi biologici, 
2. Stabilizzare lo stato nativo della proteina in modo da prevenire una sua parziale denaturazione, 
3. Impedire l`aggregazione proteica progettando farmaci che agiscano da chaperoni sintetici. 
Il nostro gruppo è focalizzato alla ricerca e caratterizzazione di molecole capaci di stabilizzare la proteina amiloide e di fungere da chaperoni sintetici in grado di inibire l`aggregazione delle proteine amiloidi.
In collaborazione con l`azienda faramceutica GSK è in corso un progetto per la realizzazione di un composto palindromico che sia in grado di stabilizzare in maniera permanente la struttura quaternaria nativa della transtiretina (TTR) (Kolstoe et al. PNAS 2010) e di conseguenza prevenire la formazione di amiloide. La stabilizzazione della struttura nativa di una proteina, tramite l`utilizzo di un ligando specifico, implica la presenza nella proteina di un sito di legame capace di legare con elevata affinità un ligando specifico preferibilmente di piccole dimensioni. Nel caso in cui tale sito di legame non sia disponibile è necessario disegnare nuove strategie. In collaborazione con il gruppo del Prof. Jan Steyaert e del Prof. Lode Wyns (Vrije Universiteit Brussel) abbiamo caratterizzato un gruppo di anticorpi di piccole dimensioni (nanoanticorpi) che legano in maniera specifica, grazie alla loro elevata affinità, la β2-microglobulina e che sono in grado di inibirne l`aggregazione stabilizzandone la struttura terziaria (Domanska et al. PNAS 2011).  Nel caso della β2-microglobulina stiamo inoltre studiando l`attività di uno chaperone sintetico in grado di inibire l`aggregazione e solubilizzare fibrille preformate. A tal proposito abbiamo scoperto che un analogo della tetraciclina: la doxiciclina, presenta una bassa tossicità ed è in grado di inibire la fibrillogenesi della β2-microglobulina (Giorgetti et al. J Biol Chem. 2011). Questa scoperta ha permesso di avviare uno studio clinico in fase II su un selezionato gruppo di pazienti affetti da una forma severa di DRA (Dialysis Related Amyloidosis). Lo studio è iniziato nel Maggio 2011 e viene portato avanti presso il reparto di Nefrologia della Fondazione Maugeri di Pavia in collaborazione con Dr. Giovanni Montagna, Dr. Giuseppe Villa e  Dr. Ciro Esposito. I dati preliminari ottenuti in questo studio sono decisamente promettenti, è stato, infatti, riscontrato un effetto benefico della doxiciclina sul dolore osteoarticolare e sulla mobilità articolare dei pazienti. Sulla base di tutti questi risultati ottenuti in vivo ed in vitro, è stato approvato nel Marzo 2012 da parte dell`EMA l`utilizzo della doxiciclina come farmaco orfano per il trattamento della DRA.